Tieni in considerazione l’amiloidosi hATTR nella diagnosi differenziale

A causa della rapida progressione naturale della malattia, i pazienti affetti da amiloidosi hATTR necessitano di una diagnosi precoce e accurata.^1-3 Poiché i sintomi dell’amiloidosi hATTR possono sovrapporsi a quelli di altre malattie, un’ anamnesi patologica invece di diagnostica dettagliata può aiutare ad individuare i pazienti affetti da amiloidosi hATTR ^1,2,4,5

• Polineuropatia^6-10
• Cardiomiopatia^11-13

Manifestazione clinica	Diagnosi potenziali
Atassia e formicolio ai piedi	CIDP
Coinvolgimento aree motorie	SLA Poliradicoloneuropatia motoria
Neuropatia arti superiori	Sindrome del tunnel carpale Polineuropatia idiopatica Neuropatia paraneoplastica CIDP Malattie del motoneurone
Debolezza ai piedi, caviglie e gambe	Malattia di Charcot-Marie-Tooth
Dolore e formicolio associati all’abuso di alcol	Neuropatia alcolica
Polineuropatia con diabete	Neuropatia diabetica
Polineuropatia con evidenza di deposito di amiloide	Amiloidosi AL Amiloidosi AA

Per i pazienti con sintomi neuropatici, la diagnosi errata più comune precedentemente ricevuta è CIDP.¹⁴

AA=amiloide A; AL=amiloidosi da catene leggere; SLA=sclerosi laterale amiotrofica; CIDP=polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica.

Valutazione diagnostica	Possibili diagnosi
Ipertrofia ventricolare sinistra Disfunzione diastolica Insufficienza cardiaca con frazione di eiezione normale o preservata in assenza di ipertensione	Cardiopatia ipertensiva Cardiomiopatia ipertrofica Malattia di Fabry Amiloidosi AL

Per i pazienti con cardiomiopatia, una diagnosi accurata può essere ancora più importante considerato che alcuni farmaci per le condizioni cardiache comuni possono essere nocivi. Questi farmaci possono interagire con le fibrille amiloidi e sviluppare effetti negativi.¹⁵

Riconosci i red flags. Sospetta l’amiloidosi hATTR.

• Polineuropatia
• Cardiomiopatia

Neuropatia sensitivo-motoria simmetrica progressiva e ≥1 dei seguenti:

Sindrome del tunnel
carpale bilaterale

Nefropatia
(es: proteinuria o insufficienza renale)

Disfunzione autonomica precoce
(es: disfunzione erettile
o ipotensione posturale)

Disturbi gastrointestinali
(es: diarrea cronica,
costipazione o
diarrea/costipazione)

Calo ponderale
inspiegabile

Manifestazioni cardiovascolari
(es: blocco della conduzione, cardiomiopatia o aritmia)

Opacità vitreali

Anamnesi familiare positiva

Segni aggiuntivi: progressione rapida della malattia e mancata risposta al trattamento immunomodulante

Adattato da Conceição I, et al. J Peripher Nerv Syst. 2016;21(1):5-9.

Riscontri clinici che potrebbero indicare l’amiloidosi hATTR

Anamnesi e manifestazioni fisiche

Intolleranza ai farmaci cardiovascolari comuni: glicoside cardiaco, calcio-antagonisti, inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina, antagonisti del recettore dell’angiotensina e betabloccanti Insufficienza cardiaca con frazione di eiezione normale o preservata in assenza di ipertensione, in particolare negli uomini Ipotensione in un soggetto con precedente ipertensione Evidenza di insufficienza cardiaca destra:perdita dell’appetito, epatomegalia, ascite ed edema agli arti inferiori Sindrome del tunnel carpale bilaterale

Riscontri immaginografici
ECG	Un basso voltaggio del QRS ± setto interventricolare ispessito (rapporto tra massa e bassa tensione) Pattern pseudo-infartuale Progressiva riduzione del voltaggio del QRS nel tempo
ECO	Miocardio con aspetto granular sparkling Setto interventricolare ispessito Basse velocità del doppler tissutale, strain o strain rate
RMC	Setto interventricolare ispessito Contrasto ritardato sub-endocardico con gadolinio
Scintigrafia	Captazione cardiaca di Tc-DPD o 99mTc-PYP

Si deve valutare la presenza di amiloidosi hATTR anche in pazienti con una storia familiare di QUALUNQUE di questi sintomi

Adattato da Dharmarajan K, Maurer M. J Am Geriatr Soc. 2012;60(4):765-774.

ECG=elettrocardiogramma; Cardio-RM=risonanza magnetica cardiaca;
DPD=acido-3,3-difosfono-1,2-propanodicarbossilico; PYP=Pirofosfato.

Ove i pazienti si presentino principalmente con cardiomiopatia o polineuropatia, ottenere un’anamnesi familiare è un passaggio importante nel processo diagnostico.^1,2,16

Sebbene i pazienti possano non essere a conoscenza di un’anamnesi familiare di hATTR, indagare su familiari che hanno presentato uno qualsiasi dei sintomi, inclusi i sintomi diversi dai propri, o che sono deceduti prematuramente, può aiutare a stabilire un’anamnesi familiare.

Confermare una diagnosi di amiloidosi hATTR

Se sospetti l’amiloidosi hATTR, il processo diagnostico può includere^1,4,15:

• Esame cardiologico e/o neurologico
• Test genetici
• Biopsia del tessuto
• Identificazione della proteina amiloide

• Strumenti diagnostici per pazienti che si presentano con la polineuropatia^1,4,17
• Strumenti diagnostici per pazienti che si presentano con la cardiomiopatia^4,15

Esame neurologico completo
Elettromiografia Risposta cutanea simpatica Modificazioni della frequenza cardiaca alla respirazione profonda Sudoscan per la valutazione della conducibilità elettrochimica della pelle Storia medica Test di laboratorio per escludere le altre polineuropatie

Analisi genetica per determinare la mutazione patologica

Biopsia tissutale + Colorazione con Rosso Congo
Ghiandola salivare Tessuto adiposo sottocutaneo addominale Mucosa rettale Nervo surale Pelle Tratto gastro-enterico

Identificazione della proteina amiloide
Immunoistochimica Spettrometria di massa

Esame cardiaco
Elettrocardiografia Ecocardiografia Biomarkers di siero cardiaci Risonanza magnetica cardiaca Scintigrafia con Captazione cardiaca di 99mTc-DPD o 99mTc-PYP

Analisi genetica per determinare la mutazione patologica

Biopsia tissutale + Colorazione con Rosso Congo

Identificazione della proteina amiloide
Immunoistochimica Spettrometria di massa

Torna su

Bibliografia:

1. Adams D, Suhr OB, Hund E, et al. First European consensus for diagnosis, management, and treatment of transthyretin familial amyloid polyneuropathy. Curr Opin Neurol. 2016;29(Suppl 1):S14-S26.
2. Conceição I, González-Duarte A, Obici L, et al. “Red-flag” symptom clusters in transthyretin familial amyloid polyneuropathy. J Peripher Nerv Syst. 2016;21(1):5-9.
3. Obici L, Kuks JB, Buades J, et al. Recommendations for presymptomatic genetic testing and management of individuals at risk for hereditary transthyretin amyloidosis. Curr Opin Neurol. 2016;29(suppl 1):S27-S35.
4. Ando Y, Coelho T, Berk JL, et al. Guidelines of transthyretin-related hereditary amyloidosis for clinicians. Orphanet J Rare Dis. 2013;8:31.
5. Ruberg FL, Berk JL. Transthyretin (TTR) cardiac amyloidosis. Circulation. 2012;126(10):1286-1300.
6. Adams D, Théaudin M, Cauquil C, et al. FAP neuropathy and emerging treatments. Curr Neurol Neurosci Rep. 2014;14(3):435.
7. Adams D, Lozeron P, Lacroix C. Amyloid neuropathies. Curr Opin Neurol. 2012;25(5):564-572.
8. Szigeti K, Lupski JR. Charcot-Marie-Tooth disease. Eur J Hum Genet. 2009;17(6):703-710.
9. Zeng L, Alongkronrusmee D, van Rijn RM. An integrated perspective on diabetic, alcoholic, and drug-induced neuropathy, etiology, and treatment in the US. J Pain Res. 2017;10:219-228.
10. Shin SC, Robinson-Papp J. Amyloid neuropathies. Mt Sinai J Med. 2012;79(6):733-748.
11. Lalande S, Johnson BD. Diastolic dysfunction: a link between hypertension and heart failure. Drugs Today (Barc). 2008;44(7):503-513.
12. Rapezzi C, Longhi S, Milandri A, et al. Cardiac involvement in hereditary-transthyretin related amyloidosis. Amyloid. 2012;19(suppl 1):16-21.
13. Linart A. The heart in Fabry disease. In: Mehta A, Beck M, Sunder-Plassmann G (eds). Fabry Disease: Perspectives from 5 Years of FOS. Oxford: Oxford PharmaGenesis; 2006. Chapter 20
14. Cortese A, Vegezzi E, Lozza A, et al. Diagnostic challenges in hereditary transthyretin amyloidosis with polyneuropathy: avoiding misdiagnosis of a treatable hereditary neuropathy (pubblicato online. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2017;0(0). doi: 10.1136/jnnp-2016-315262.
15. Dharmarajan K, Maurer MS. Transthyretin cardiac amyloidosis in older North Americans. J Am Geriatr Soc. 2012;60(4):765-774.
16. Tan BY, Judge DP. A clinical approach to a family history of sudden death. Circ Cardiovasc Genet. 2012;5(6):697-705.
17. Castro J, Miranda B, Castro I, et al. The diagnostic accuracy of Sudoscan in transthyretin familial amyloid polyneuropathy. Clin Neurophysiol. 2016;127(5):2222-2227.